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大鼠肝微粒體體外代謝模型的作用介紹

更新時(shí)間:2022-09-26  |  點(diǎn)擊率:1042
   大鼠肝微粒體是身體中一種重要的物質(zhì),參與藥物的代謝。如果藥物進(jìn)入身體沒有肝微粒體酶的參與,則不能發(fā)揮藥物的功效,起不到治療疾病的作用。肝微粒體酶在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中廣泛存在,是催化酶系統(tǒng),在數(shù)百種藥物在人體的氧化過程參與了重要的作用,又稱之為單加氧酶。
 
  今天咱們來聊一聊大鼠肝微粒體體外代謝模型的作用:
 
  1、藥物清除的研究
 
  預(yù)測藥物在體內(nèi)的清除率,其步驟是首先通過測定藥物代謝的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)獲得Vmax及Km,再運(yùn)用合理的動(dòng)力學(xué)模型來推測藥物代謝清除率。如研究者在人腸微粒體孵育體系中研究抗病候選藥3-氰甲基-4-甲基-DCK(CMDCK)的腸道代謝,測得消除各個(gè)半衰期,應(yīng)用WellStirred模型對腸微粒體的動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行外推,預(yù)測得到其體內(nèi)腸道清除率為3.3mL·min-1·kg-1,接近于人腸道的平均血流量(4.6mL·min-1·kg-1)。由此推測,CMDCK的腸道代謝可能對其口服首過效應(yīng)有顯著影響。
 
  2、高通量藥物篩選研究
 
  新藥開發(fā)的早期階段,常利用肝微粒模型對候選化合物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行初篩,以便在研究開發(fā)的早期確定該候選化合物是否有繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。如使用肝微粒體孵育模型(體外模型)和等時(shí)間點(diǎn)樣品混合(體內(nèi)模型)的方法,建立多個(gè)化合物合并檢測的LC-MS/MS分析方法,對化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行快速篩選,通過體外代謝穩(wěn)定性研究,結(jié)合化合物可以進(jìn)一步開發(fā)。
 
  3、藥物相互作用的研究
 
  抑制或誘導(dǎo)P450酶(如CYP3A4)的藥物可以影響合并用其他藥物的藥動(dòng)學(xué),從而影響血漿中藥物的暴露量(以AUC的變化表示)導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)DDI。通過大鼠肝微粒體進(jìn)行藁本內(nèi)酯代謝的酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究,通過特異性抑制實(shí)驗(yàn)探討藁本內(nèi)酯代謝的主要同工酶。結(jié)果顯示,酮康唑、甲氧芐啶、α-萘黃酮顯著性抑制藁本內(nèi)酯的體外代謝,得出CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2是參與藁本內(nèi)酯代謝的主要代謝酶,CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6沒有明顯的參與。
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